1. 细胞凋亡与神经系统疾病

阿尔茨海默病(Alzheimer’s AD)是一种神经退行性疾病，大脑的神经元丢失是最基本的病理改变。近年研究表明，老年斑的核心组成β淀粉样蛋白(amyloid protein β- Aβ)，其水平与AD严重程度明显相关，而Aβ的毒性作用的基本特征是神经元凋亡。因而细胞凋亡是AD发病的重要的病理学机制。前体蛋白基因(APP)位于2l号染色体，遗传性的家族型AD患者的Aβ区域附近有7个点突变及其过度表达与AD有关。但是APP的突变仅占AD中的很少一部分，而大部分AD与14号染色体上的PS-1及1号染色体上早老素(presenilinⅡ，PS-2)基因突变相关。

研究亦表明，免疫炎症机制在AD的发生发展中起重要作用。McGeer及Rodgers首先提出AD的神经慢性退行性变可能是脑内免疫与炎症反应不适当激活的结果，超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织，致使细胞损伤及死亡。目前认为，细胞死亡可分两大类，一类是由各种突发的、意外的事件所致的细胞死亡，即病理性细胞死亡。形态学上表现为细胞坏死；另一类为生理性细胞死亡，形态学上表现细胞凋亡。一般而言，细胞凋亡过多，会引起退行性变或早衰。AD患者的海马神经元之中有TRPM-2RNA表达。是神经细胞凋亡的一种表现。近期实验研究提示：细胞凋亡为衰老及AD等神经退行性疾病神经元丧失的原因之一，内外因素激活细胞自身基因程序而引起神经元凋亡。

中枢神经系统(CNS)不同部位特殊类型神经元的逐渐丧失是各种神经退变性疾病的病理特点。在发育期间CNS是一个强烈的凋亡部位(估计50％～80％的CNS神经元在发育期间死亡)。在成年时其存活似乎有赖于BcI-XL这样的促生存基因的表达。CNS可能特别容易受凋亡途径紊乱的损害，特别是涉及钙和自由基生成的途径。凋亡细胞的死亡及其辅助分子介质可能在许多神经退变性疾病均有作用，例如早老性痴呆、帕金森病、脊柱肌肉萎缩和肌萎缩性侧索硬化。

近年发现早老素2(presenilin2)基因的突变与家族性早老性痴呆有关。推测prsenilin2在凋亡途径中起Fas下游的作用。Presenilin2的鼠同系物可防止T淋巴细胞上的FasL上调，正常情况下此现象发生于T细胞与家族性异体肽结合被激活时。在PCI2神经元细胞系中，正常的presenilin2的过度表达导致凋亡；从家族性早老性痴呆的主要特征之一是在脑中形成淀粉样蛋白β斑，此外，神经元凋亡的阈值亦发生改变。在原代培养的人类神经元，淀粉样蛋白β的肽碎片能下调抗凋亡的Bcl-2的表达，并上调凋亡的Bax的表达，从而使神经元更易死亡，尤其是在氧化应激反应时。

帕金森病以纹状体多巴胺能的神经元变性为特点，考虑系在对氧化损伤的反应中，通过凋亡和坏死死亡。虽然造成帕金森病的基因较造成早老性痴呆的基因更难捉摸，但帕金森病的治疗证明其发生与抑制凋亡密切相关。在历史上，盐酸selegiline药物曾用于治疗帕金森病，因其能不可逆转地抑制单胺氧化酶B，因此可增强多巴胺的信号。近年发现，selegiline能特异地改变细胞死亡和生存基因的转录，包括过氧化物歧化酶、Bcl-2和BeI-XL、一氧化*氮合成酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶。与此相反，selegi-1ine对单胺氧化酶B的作用可能是次要的。Selegiline可防止线粒体膜电位的进行性还原，因而可抑制线粒体释放促凋亡物质。

既然,细胞凋亡的调节紊乱与疾病的发生密切相关，因此，对细胞凋亡的研究可以为疾病的治疗提供新的思路。如帕金森病、AD等由于神经细胞过度过早老化而发生的疾病可通过阻断细胞凋亡而预防。目前，已发现原位癌基因Bcl-2具有抗神经元凋亡的作用，其抑制依赖于神经生长因子的神经细胞过度凋亡，也可阻断放射线细胞毒性，和缺氧等所导致的神经元凋亡。促进其表达，则可减少神经元丢失，为神经退行性变的治疗带来希望。细胞凋亡需要蛋白质的主动合成，因此，某些蛋白质合成抑制剂。可阻断Aβ所诱导的神经元细胞凋亡，亦可减少急性脑缺血所致的梗塞范围，细胞凋亡的起动，需核酸内切酶的激活，钙离子是核酸内切酶活性所必须的，应用钙离子拮抗剂抑制核酸内切酶活性，可阻止核内DNA降解和细胞凋亡。此外，某些营养因子、神经生长因子和一些凋亡阻抑因子亦有可能应用于抑制神经细胞凋亡。

已经肯定，凋亡机制在肿瘤发生中的作用，对肿瘤的治疗，可以通过诱发肿瘤细胞的凋亡，而不一定要直接杀伤肿瘤细胞。Piacentimi等发现神经母细胞瘤细胞阻断在不同周期均可出现细胞凋亡。并认为该细胞周期内的凋亡存在着多个启动点，对胶质细胞瘤通过转导TK基因促进肿瘤细胞自杀或转导TNF基因分泌TNF诱发凋亡已取得成功，为攻克胶质细胞瘤带来了曙光。

一些研究表明，放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，是通过p53基因的起动诱导肿瘤细胞的凋亡的。大多数化疗药物均可在不同类型的肿瘤细胞中诱发凋亡，化疗效果取决于肿瘤细胞对凋亡的敏感性，然而肿瘤细胞抗药性也抗凋亡，一些胶质细胞瘤由于表达P-糖蛋白致使细胞对一些化疗药物产生抗药性。用维拉帕米抑制P-糖蛋白活性，则可诱导肿瘤细胞凋亡，但药物剂量较敏感细胞为高。

2. 细胞凋亡与心脏疾病

在心脏发育过程中，细胞凋亡对于房室间隔、瓣膜及血管结构的形成有重要意义，凋亡过度或不足均可导致先天性心脏病发生。过度凋亡可导致缓慢型心串失常与猝死。细胞凋亡同内皮增生相伴而行，也参与这一过程，它对内皮的损伤、增生的抑制，粥样病灶的形成和斑块的剥落有着一定影响，细胞凋亡在动脉粥样硬化发生、演化化过程中可能起着独特的调节作用。

原发型高血压的发病及高血压所致器官损伤与细胞凋亡有关，凋亡并非由高血压直接引起，而是由其他因素如缺血缺氧、细胞内钙离子超载、血压升高产生的机械力等介导，一些抗高血压的作用机制也与细胞凋亡有关。

以前认为病毒性心肌炎是病毒直接侵害心肌并通过免疫变态反应而致病，现认为心肌细胞凋亡也是病毒性心肌炎的病情演变的一个原因，尤其是慢性心肌炎。细胞凋亡多发生于慢性心肌炎或心肌炎晚期。许多形式的心肌肥厚又具有局部心肌组织非炎症性退化的特征，提示心肌细胞存在一种非坏死的死亡方式，在人类扩张性心肌病的心肌组织中有典型的凋亡特征。在心律失常中的QT延长综合症的窦房结的退化改变，现已证实与窦房结细胞凋亡有关。细胞凋亡是右室心肌细胞减少的重要原因，是促发室性心率失常的病理基础之一。在心脏排异期，细胞毒细胞是介导破坏的主要免疫细胞，它通过坏死因子，Fas／FasL和颗粒酶／穿孔素系统使靶细胞溶解，而这些机制又可诱导细胞调亡，同种异体慢性排异反应中也证明有心肌细胞的凋亡现象。在缺血性心脏病、心肌炎、心肌病、心肌梗塞所致的心功能不全，细胞凋亡可能起着重要作用。再灌注损伤和心肌梗死均能诱发心肌细胞凋亡，细胞凋亡参与人类心肌梗死的病理过程。心肌缺血——再灌注损伤中有细胞凋亡的参与，近期的研究也表明心肌病高血压、冠心病、心率失常、心力衰竭、淬死、动脉粥样硬化等许多心血管疾病的发生发展与细胞凋亡现象的多寡有关，在心肌缺血——再灌注损伤中细胞凋亡亦有重要意义。

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